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验血查阿尔茨海默病靠谱吗？
中国新闻周刊记者/牛荷
发于2024.3.11总第1131期《中国新闻周刊》杂志
去医院抽不足5微升的血，就有可能提前筛查出是否患阿尔茨海默病。日前，香港科技大学(以下简称“港科大”)官网发布消息称，该校校长、晨兴生命科学教授兼香港神经退行性疾病中心主任叶玉如的研究团队，开发出一项血液测试，可在早期检测阿尔茨海默病和轻度认知障碍，准确率分别超过96%和87%。
阿尔茨海默病是痴呆症的主要类型。目前，脑脊液检测和结合蛋白示踪剂的PET-CT，是诊断阿尔茨海默病的金标准，前者通过腰椎穿刺，从脊椎骨间隙抽取一定量脑脊液；后者向体内注入带有放射性的蛋白示踪剂，通过影像学手段检测致病蛋白。多名受访者告诉《中国新闻周刊》，这两种检测办法因侵入性和价格昂贵，临床应用并不多。
相比之下，血液检测更方便快捷，也成为近年来阿尔茨海默病诊断研究领域的热点。今年以来，除了港科大的研究，还有国内外多项相关研究发布。悉尼新南威尔士大学神经精神病学教授、澳大利亚痴呆症网络联合主任裴明德·萨奇德夫告诉《中国新闻周刊》，整体而言，早期阿尔茨海默病的血液检测目前还处于研究阶段，近期的研究还需进一步地重复，以获得更多信息。
血检成新趋势
港科大的最新研究中，通过分析血浆样本中21种蛋白生物标志物(以下简称“标志物”)的水平，便能实现早期阿尔茨海默病的检测。叶玉如表示，该检测方法简单、高效且侵入性低，可用于筛选合适患者进入临床试验和药物治疗，以及监测病情进展和药物反应。
“这项研究是2021年研究基础上的延伸。”港科大博士后研究员江源冰接受《中国新闻周刊》采访时谈到。江源冰是叶玉如团队的一员，也是港科大这项最新研究的第一作者。该研究连续招募了三组人群，共纳入1000余名香港参与者和217名西班牙参与者。第一组1000名香港受试者，被诊断为阿尔茨海默病和轻度认知障碍的依据，是临床症状判断及磁共振成像。另两组受试者有明确病理依据，分别接受了PET-CT和脑脊液检测。
2021年，叶玉如团队发表在国际权威期刊上的一项研究，收集了香港阿尔茨海默病患者的血浆样本，检测了超过1000种蛋白质的水平变化情况。最终，研究团队从429种与阿尔茨海默病相关的血浆蛋白中，识别出19种具有该病特征的标志物组群，继而设计出一套评分系统，可将阿尔茨海默病患者从健康人群中区分出来，准确率超过96%。该系统也能辨别阿尔茨海默病早、中和晚期三个阶段，可用作监测患者的病情发展。
江源冰表示，通过2021年的研究，团队从理论上提出一种血液检测技术的原型。今年的这项研究，通过选取并整合此前研究中发现的21种关键标志物，开发出现在的血液诊断技术，用于实际检测。这21种标志物，除了此前研究中的19种标志物，还包括一些其他标志物。与2021年不同的是，本次研究通过纳入香港招募的国内人群和欧洲人群，证实该项血液检测技术，可用于不同国家的人群。
在阿尔茨海默病血液检测的研究领域，江源冰所在的团队已持续跟进七八年。江源冰表示，最初，血液检测并不被大家认可。团队开始决定做这方面研究时，周围很多人包括部分团队成员都对此持质疑态度。“阿尔茨海默病是大脑相关的疾病，当时关于这块的研究非常少。研究小组最初收集患者血液样本时，不理解的人认为是在浪费时间。”他说。
阿尔茨海默病的具体病因尚不完全明确，该疾病患者大脑的主要病理生理变化，包括脑内β-淀粉样蛋白沉积和tau蛋白过度磷酸化引起的神经纤维缠结，导致神经元及其连接丢失等。北京大学第一医院神经内科主任医师孙永安告诉《中国新闻周刊》，“目前国际上公认的血液检测阿尔茨海默病的标志物，包括Aβ42/40、p-tau181、p-tau217等。此外，胶质纤维酸性蛋白(英文缩写GFAP)对疾病诊断也很有帮助”。
2018年1月，日本国家老年医学中心的研究人员在《自然》发表的研究，率先扭转了质疑。该研究团队开发一种新型血液检测方法，通过外周血样本(除骨髓之外的血液)预测阿尔茨海默病，该技术的准确率超过90%。该研究还展示，标志物在预测个体大脑中β-淀粉样蛋白沉积水平方面有潜在临床应用价值。“这项研究属于里程碑式的存在，当时在学界引发很大争议。很多人不相信，血液检测可以作为一项辅助诊断的办法。后来国内外在这一领域均取得了一些成果后，大家才开始逐渐认可这种方法。”江源冰表示。
今年以来，阿尔茨海默病血液检测领域的新动态不断。1月22日，瑞典哥德堡大学发表于《美国医学会神经学杂志》的一项研究中，研究人员研发出一种基于p-tau217蛋白的血液测试。该研究对来自美国、加拿大和西班牙的三项不同试验数据进行了分析，涉及786人，包括患有或不患有认知障碍的人。三项试验中，患者均接受了腰椎穿刺或淀粉样蛋白PET扫描。结果发现，这种血液检测能够“高度准确”识别出相关异常状态，与脑脊液检查的准确性相当。
2月12日发表于《自然·衰老》上的一项研究中，复旦大学附属华山医院神经内科主任医师郁金泰团队，通过对五万多名患者血液数据中1460多种血浆蛋白质数据的分析，发现GFAP等三种标志物水平的升高，与阿尔茨海默病有关。在症状出现前十多年，患痴呆症参与者血液中的这些蛋白质水平超出了正常范围。其中，GFAP水平较高的人，未来患痴呆的几率是GFAP水平较低者的2.32倍。郁金泰告诉《中国新闻周刊》，去年其所在团队发表的一项研究，受试者为阿尔茨海默病患者，确诊方式为脑脊液检测和PET扫描。基于团队研发的GFAP标志物的血液检测，受试者诊断阿尔茨海默病的准确度为97%，诊断早期无症状阿尔茨海默病的准确度为89%。
萨奇德夫向《中国新闻周刊》表示，阿尔茨海默病血液检测技术的发展令人兴奋不已。他表示，p-tau217是血液中最有希望的标记物之一。GFAP虽然不是阿尔茨海默病特异性的标志物，但也是很好的脑变性标志物，有助于支持任何原因引起的痴呆的临床诊断。郁金泰分析说，阿尔茨海默病早期起病隐匿，以往患者确诊时，通常已处于中晚期，这类血液检测在早期阿尔茨海默病的诊断方面有重要意义。
孙永安表示，对阿尔茨海默病患者来说，早诊断的目的是早干预。越早发现病情并进行科学预防和治疗，患者病程延缓得越明显，获益就越大。晚期患者大脑的神经细胞已经死亡很多，大脑的神经元数量有限且不可再生，治疗效果就大打折扣。现有阿尔茨海默病药物的临床研究，纳入临床试验的受试者基本都是早期阿尔茨海默病患者和轻度认知障碍患者。阿尔茨海默病防治协会会长王军曾在2021年9月提到，开展早期评估，早发现、早干预，可以减少 30% 的老年痴呆病发病，延缓发病5年，降低发病率50%。
去年7月，在2023年阿尔茨海默病协会国际会议上，新版阿尔茨海默病诊断标准修订草案被公布，该草案将血浆生物标志物纳入生物标志物分类、疾病诊断和分期等条目。
血液检测无法100%排除阿尔茨海默病。“阿尔茨海默病血液检测，核心是为了辅助医生的临床诊断，替代临床上部分PET扫描或脑脊液检测的需求。团队未来会开发适用于大规模人群筛查的血液检测技术。”江源冰表示，阿尔茨海默病患者的病变不只涉及神经系统，基于21种标志物的血液检测，可同时评估涉及神经退行性变化、血管功能和代谢活动等引起的标志物变化，这有助于区分不同致病原因的患者，未来治疗时可以更有针对性。
尚缺乏规范化流程
2022年9月，国家卫健委老龄司司长王海东介绍，国内60岁及以上老年人中约有1500万痴呆患者，其中1000万是阿尔茨海默病患者。孙永安表示，因为国内现在老龄化问题的加剧，血液检测阿尔茨海默病的市场前景广阔。
据报道，去年7月，叶玉如团队研发的这项血液检测技术已进入香港市场，每次检测价格约7000元。团队建议，有阿尔茨海默病家族病史或超过50岁且感到记忆力衰退的人群，可使用该项检测。该研究团队已将该技术使用授权于一家初创公司，并与香港多家私立医院的医生合作，为公众提供血液检测服务。“现在也在尝试向内地推进。”江源冰表示。
“每个实验室有着不同的血液检测办法，最终哪种效果好，还是市场说了算。”郁金泰表示，阿尔茨海默病血液样本和相关技术都已经有了，标志物也很明确，现在只要有相关政策和资本愿意推动，很快可以推向市场。郁金泰表示，该团队研究人员正与一些公司进行商业化洽谈，预计基于GFAP的血液检测技术将于半年后应用到临床检测。郁金泰称，国内已有体检医疗机构和其团队联络，讨论将相关检测加入体检项目。
在国外，阿尔茨海默病血液检测进展更快一些。2019年10月，美国圣路易斯华盛顿大学医学院的痴呆症专家苏珊·辛德勒和她的同事发表在《神经病学》杂志上的一项研究，发现淀粉样斑块可以通过血液测试来发现，引发业内关注。辛德勒告诉《中国新闻周刊》，这项测试已在美国实现商业化应用，以识别那些认知正常，但大脑有阿尔茨海默病变的风险人群。据美国全国公共广播电台1月报道，如今，辛德勒所在实验室可以提供超过10种阿尔茨海默病的血液检测。“临床实践中，使用高度准确的血液测试是非常重要的。”辛德勒表示，目前美国可用的阿尔茨海默病血液检测的准确度参差不齐，准确率从70%左右至95%不等。
国内一名三甲医院神经内科的主任医师告诉《中国新闻周刊》，据他了解，在阿尔茨海默病的诊断领域，国内十多年前就已有企业的相应血液检测产品推向临床，但实际效果并不理想，临床实践中，这类产品的准确率并不高。孙永安表示，中国内地只有少数医院有小范围的阿尔茨海默病血液检测的临床应用。郁金泰说，国内实验室检测过程缺乏统一规范化的操作流程。各个实验室根据不同标志物会产出不同结果。
孙永安表示，不同实验室对同一阿尔茨海默病的血液检测结果差异很大，这些差异的产生取决于血液的取样量、样本保存方式及冷冻时间等多种细节因素。以Aβ42/40标志物为例，有些试管对这种标志物有吸附性。“本来血液中Aβ42/40含量就低，试管稍微吸附一点，检测结果差异就很大。血液样本装入试管后，还要经历分装和冷冻等环节，分装的试管材料差异及冷冻时间差异，也会导致结果不一样。”他说。
在郁金泰看来，外周血检测是否能成为阿尔茨海默病诊断的金标准，还需要看这项检测是否能有一套标准化流程，而不是换一个操作方式，结果就变了。“血液容易降解和贴附外物，受外界环境影响较大。”他说。
除了缺乏统一标准，萨奇德夫分析说，现有相关研究中的阿尔茨海默病患者健康方面的数据并不清楚，患者肾功能、肝功能、用药情况等都会影响测量结果；阿尔茨海默病进展到哪一阶段，才会出现血液检测的异常还不清楚；被很早挑选出来的患者，疾病是否就一定会进展也不确定。他认为，即使阿尔茨海默病血液检测准确性很高，如果大规模推出该办法，也会获得大量假阳性，会产生过度检测的问题。未来，随着治疗阿尔茨海默病的药物变得越来越普遍，这些测试将在筛查个体方面发挥作用。
现实中，人们主动筛查的意识并不高。2022年9月发布的《中国阿尔茨海默病知晓与需求现状调查报告》显示，国内阿尔茨海默病的人群总知晓率超过九成，但主动就诊愿望仅一成多。郁金泰表示，其所在医院目前是全国阿尔茨海默病早诊率较高的医院，据他估计，目前他所在医院的阿尔茨海默病早诊率不超过10%。
孙永安表示，他所在医院，已尝试通过血液检测筛查阿尔茨海默病，用于科研领域。去年，他所在科室配置了一台全自动血液检测设备，可以同时对十几种标记物进行检测，但稳定性方面，还在摸索和调试。在孙永安看来，未来血液检测的标准是否能统一，取决于能否在众多标记物中发现很稳定、结果可重复性很高、检测成本低的一两种标记物。
在江源冰看来，阿尔茨海默病血液检测现在是“百花齐放”，各研究团队提出的方式最终应该会逐步统一。这一方式在临床上使用还面临挑战，比如如何与现有诊断方式整合或替换。“未来两三年内，我相信血液检测会在临床小规模适用，在有比较好的临床效果前提下，才会被逐渐铺开。小规模适用至大规模铺开的过程中，需要更多来自各方的验证和优化，以更好满足临床实际需求。”他说。
去年8月，美国独立医学实验室巨头奎斯特推出第一个直面消费者的血液检测产品，以检测β淀粉样蛋白的异常值。该检测产品价值399美元，约合2900元人民币，美国18岁以上的成年人可在线上自行购买。萨奇德夫认为，阿尔茨海默病血液检测只能由痴呆症专家在专科医院使用，而不是直接提供给消费者。“不建议在家庭和社区环境中使用这种检测产品，会导致不必要的焦虑。”他说。
《中国新闻周刊》2024年第9期
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